Patent Adı: Yeni DNA Polimeraz Gama İnhibitörü ve Kullanımları
FMH Durumu: ABD ve Avrupa'da tescilli patentler; Türkiye, Fransa, Almanya ve Birleşik Krallık için koruma / başvuru kapsamı bildirilmiştir
Teknoloji Alanı: Kanser Tedavileri / Küçük Molekül İlaçlar / Sentetik Letalite / DNA Onarım Hedefleri
TRL: TRL 4
DNA polimeraz gama (Pol γ) inhibitörlerine dayanan bu teknoloji, MLH1 geninde mutasyon veya işlev kaybı bulunan kanser hücrelerinin sentetik letalite mekanizması üzerinden seçici olarak hedeflenmesine yönelik küçük moleküllü bir antikanser yaklaşımıdır. Özellikle MLH1 fonksiyonu bozulmuş kolorektal kanserler için geliştirilen platform, tümör hücrelerini mitokondriyal DNA onarımındaki bağımlılıkları üzerinden hedeflemeyi amaçlamaktadır.
Teknolojiye Genel Bakış
Bu teknoloji, DNA mismatch repair (MMR) yolunun temel bileşenlerinden biri olan MLH1 proteininin işlevini kaybettiği kanser hücreleri ile mitokondriyal DNA polimeraz gama (Pol γ) arasındaki sentetik letalite ilişkisine dayanmaktadır. MLH1 fonksiyonunun bozulması, kanser hücrelerini alternatif DNA onarım ve mitokondriyal genom bakım mekanizmalarına daha bağımlı hale getirir. Pol γ'nın inhibe edilmesi bu tamamlayıcı mekanizmayı bozarak MLH1 işlev kaybı gösteren hücrelerde seçici hücre ölümüne yol açabilir.
Pol γ, mitokondriyal DNA replikasyonu ve baz eksizyon onarımında görev alan temel bir enzimdir. Geliştirilen inhibitör bileşikler Pol γ proteinine doğrudan bağlanarak DNA sentez aktivitesini baskılar. Bu etki mitokondriyal DNA hasarının birikmesine, reaktif oksijen türlerinin artmasına, mitokondriyal fonksiyonun bozulmasına ve sonuçta MLH1 fonksiyonu bozulmuş kanser hücrelerinin ölümüne neden olan bir mekanizma oluşturur.
Teknolojinin temel farklılaştırıcı yönü, genel sitotoksisite yerine MLH1 mutasyonu veya işlev kaybına bağlı biyolojik bir hassasiyetten yararlanmasıdır. Laboratuvar ve hayvan çalışmalarında Pol γ inhibitörünün MLH1 işlev kaybı gösteren HCT116 kolorektal kanser hücrelerinde proliferasyonu ve tümör büyümesini baskıladığı; MLH1 fonksiyonu bulunan kontrol hücre ve tümör modellerinin ise aynı ölçüde etkilenmediği gösterilmiştir. Bu seçicilik, tedavinin moleküler olarak tanımlanmış bir hasta alt grubuna yönlendirilmesi açısından önemlidir.
Patent kapsamı, Pol γ aktivitesini inhibe eden küçük molekül bileşiklerini, bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını veya ön ilaçlarını ve bu bileşikleri içeren farmasötik kompozisyonları içermektedir. Yaklaşım tek ajan olarak kullanılabileceği gibi, diğer antikanser ajanları veya radyoterapi ile kombinasyon stratejilerinde değerlendirilmek üzere de geliştirilmiştir.
Mevcut geliştirme aşaması laboratuvar ve hayvan modeli doğrulamalarına dayanmaktadır. Teknoloji henüz klinik aşamada değildir. Bir sonraki temel adım, ilaç adayı ve formülasyonunun klinik geliştirmeye uygun hale getirilmesi, gerekli toksisite ve farmakoloji çalışmalarının tamamlanması ve MLH1 mutasyonu veya işlev kaybı bulunan hasta gruplarında klinik değerlendirmeye geçilmesidir.
Problem / Pazar İhtiyacı
MLH1 genindeki mutasyonlar veya MLH1 fonksiyonunun kaybı, DNA mismatch repair sisteminin bozulmasına neden olabilir ve özellikle kolorektal kanserlerin belirli alt tiplerinde görülen önemli bir moleküler özelliktir. Bu kanserler standart tedavilere farklı yanıt profilleri gösterebilir ve moleküler olarak hedeflenebilecek yeni tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç duyulmaktadır.
Kanser hücrelerinin DNA onarımındaki temel mekanizmalardan birinin işlevini kaybetmesi, hayatta kalmak için tamamlayıcı onarım yollarına daha fazla bağımlı hale gelmelerine neden olabilir. Sentetik letalite yaklaşımı, bu bağımlılığı hedefleyerek tümör hücresinde kritik hale gelen ikinci bir mekanizmayı bloke etmeyi amaçlar.
Pol γ'nın MLH1 fonksiyonu bozulmuş hücrelerde hedeflenmesi, tümörün genetik ve moleküler özelliğine dayalı seçici bir müdahale stratejisi sunmaktadır. Bu yaklaşım, geniş hücre gruplarını etkileyen genel sitotoksik tedaviler yerine belirli moleküler bozukluğa sahip kanserlerin hedeflenmesine yönelik hassas onkoloji uygulamaları için bir geliştirme platformu oluşturabilir.
Temel Avantajlar
- MLH1 mutasyonu veya işlev kaybı bulunan kanser hücrelerinde sentetik letalite mekanizmasına dayalı seçici hedefleme yaklaşımı
- Mitokondriyal DNA polimeraz gama proteininin doğrudan hedeflenmesi
- MLH1 fonksiyonu bozulmuş hücrelerde DNA onarım bağımlılığından yararlanan moleküler tedavi stratejisi
- Laboratuvar ve hayvan modellerinde gösterilmiş antitümör aktivitesi
- MLH1 fonksiyonuna sahip kontrol hücre ve tümörlere kıyasla seçici etki potansiyeli
- Küçük molekül ilaç geliştirmeye uygun kimyasal yapı yaklaşımı
- Tek ajan veya diğer antikanser tedavileriyle kombinasyon halinde geliştirme potansiyeli
- Moleküler hasta seçimine dayalı hassas onkoloji stratejilerine uygunluk
Uygulama Alanları
- MLH1 mutasyonu veya işlev kaybı bulunan kolorektal kanserlere yönelik hedefli tedavi geliştirme
- Mismatch repair sistemi bozulmuş tümörlere yönelik küçük molekül ilaç geliştirme
- Sentetik letalite temelli kanser tedavileri
- DNA onarım mekanizmalarını hedefleyen hassas onkoloji uygulamaları
- MLH1 fonksiyonu bozulmuş tümörlerde kombinasyon tedavilerinin geliştirilmesi
- Lynch sendromuyla ilişkili kanserlere yönelik preklinik ilaç araştırmaları
- Mitokondriyal DNA onarımını hedefleyen antikanser ilaç araştırmaları
İlgili Sektörler
- Onkoloji
- İlaç ve Biyofarmasötik
- Küçük Molekül İlaç Geliştirme
- Hassas Tıp
- Kanser Biyolojisi
- Preklinik ve Klinik İlaç Geliştirme
- Moleküler Tanı ve Hasta Seçimi
Teknoloji Hazırlık Seviyesi ve Doğrulama
Teknoloji Hazırlık Seviyesi: TRL 4
Teknolojinin etki mekanizması laboratuvar ortamında hücresel deneylerle doğrulanmış ve hayvan modellerinde preklinik değerlendirme gerçekleştirilmiştir. MLH1 işlev kaybı gösteren HCT116 kolorektal kanser hücrelerinde Pol γ inhibisyonunun hücre proliferasyonunu azalttığı ve seçici hücre ölümüne yol açtığı gösterilmiştir.
Hayvan çalışmalarında MLH1 fonksiyonu bozulmuş HCT116 ksenograft tümör modellerinde tümör büyümesinin baskılandığı; MLH1 fonksiyonuna sahip kontrol tümör modellerinde ise aynı etkinin gözlenmediği bildirilmiştir. Bu sonuçlar teknolojinin MLH1 statüsüne bağlı seçici antitümör mekanizmasını desteklemektedir.
Formda test ve doğrulama çalışmalarının devam ettiği, hayvan deneylerinin tamamlandığı ancak klinik çalışmalara henüz başlanmadığı belirtilmektedir. Henüz endüstriyel veya klinik kullanıma hazır bir ürün prototipi bulunmamaktadır.
TRL'nin yükseltilmesi için aday bileşiğin ilaç geliştirme gerekliliklerine uygun biçimde ilerletilmesi, güvenlilik ve farmakoloji çalışmalarının genişletilmesi ve klinik çalışmalara geçilmesi gerekmektedir.
Teknoloji TÜBİTAK 1003 Programı kapsamında desteklenen bir araştırma projesinin çıktısıdır.
Fikri Mülkiyet
ABD Patenti: US11883419B2
ABD Patent Yayını: US20210275548A1
Avrupa Patenti: EP3810147B1
Uluslararası Patent Yayını: WO2020005171A1
Patent Adı: Yeni DNA Polimeraz Gama İnhibitörü ve Kullanımları
ABD Başvuru Tarihi: 25 Haziran 2018
ABD Patent Tescil Tarihi: 30 Ocak 2024
Başvuru Sahipleri / Hak Sahipleri: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Sabancı Üniversitesi ve Koç Üniversitesi
Formda Bildirilen Koruma / Başvuru Kapsamı: Amerika Birleşik Devletleri, Türkiye, Fransa, Almanya, Birleşik Krallık
Ticarileşme Durumu
Teknoloji prototip geliştirme aşamasındadır ve lisanslamaya açıktır. Mevcut geliştirme ihtiyacı, preklinik düzeyde gösterilen seçici antitümör mekanizmanın klinik geliştirmeye uygun bir ilaç adayına ve farmasötik formülasyona dönüştürülmesidir.
İş Birliği Olanakları
- Lisanslama
- Bilimsel danışmanlık
- Ortak Ar-Ge ve birlikte geliştirme
- Endüstriyel ve preklinik doğrulama
- Üretim ve ilaç geliştirme ortaklığı
- Yatırım ve ticari ortaklık
- Klinik çalışmalar için geliştirme ortaklığı
Potansiyel iş ortakları arasında onkoloji alanında küçük molekül ilaç geliştiren biyoteknoloji ve ilaç şirketleri, DNA onarım mekanizmalarını hedefleyen tedaviler üzerinde çalışan kuruluşlar, hassas onkoloji şirketleri, preklinik ve klinik geliştirme konusunda uzman CRO'lar ve MLH1/MMR temelli hasta seçimi veya biyobelirteç geliştiren tanı şirketleri yer alabilir.
Ortak geliştirme açısından öne çıkan alanlar; ilaç adayının optimizasyonu, farmasötik formülasyon geliştirme, GLP uyumlu toksisite ve farmakokinetik çalışmalar, MLH1 mutasyonu veya işlev kaybı bulunan tümör modellerinde ileri preklinik doğrulama, hasta seçimine yönelik biyobelirteç stratejileri ve erken faz klinik çalışma programlarının hazırlanmasıdır.
Buluşçular
Buluşçular: Meltem Müftüoğlu, Batu Erman, Burak Erman
İletişim
Bu teknolojiyle ilgili lisanslama, preklinik veya klinik geliştirme, ortak Ar-Ge veya diğer iş birliği olanakları için Sabancı Üniversitesi Teknoloji Transfer Ofisi (SUATT) ile dpe.suatt@sabanciuniv.edu adresi üzerinden iletişime geçebilirsiniz.